Browsing by Author "Lobos, Lorena"
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Publication Iron-Reduced Graphene Oxide Core-Shell Micromotors Designed for Magnetic Guidance and Photothermal Therapy under Second Near-Infrared Light(2024) Donoso, Orlando; Riveros, Ana; Marco, José; Venegas, Diego; Paredes, Verónica; Olguín, Camila; Mayorga, Cristina; Lobos, Lorena; Franco, Felipe; Wang, Joseph; Kogan, Marcelo; Bollo, Soledad; Yañez, Claudia; Báez, DanielaCore-shell micro/nanomotors have garnered significant interest in biomedicine owing to their versatile task-performing capabilities. However, their effectiveness for photothermal therapy (PTT) still faces challenges because of their poor tumor accumulation, lower light-to-heat conversion, and due to the limited penetration of near-infrared (NIR) light. In this study, we present a novel core-shell micromotor that combines magnetic and photothermal properties. It is synthesized via the template-assisted electrodeposition of iron (Fe) and reduced graphene oxide (rGO) on a microtubular pore-shaped membrane. The resulting Fe-rGO micromotor consists of a core of oval-shaped zero-valent iron nanoparticles with large magnetization. At the same time, the outer layer has a uniform reduced graphene oxide (rGO) topography. Combined, these Fe-rGO core-shell micromotors respond to magnetic forces and near-infrared (NIR) light (1064 nm), achieving a remarkable photothermal conversion efficiency of 78% at a concentration of 434 µg mL-1. They can also carry doxorubicin (DOX) and rapidly release it upon NIR irradiation. Additionally, preliminary results regarding the biocompatibility of these micromotors through in vitro tests on a 3D breast cancer model demonstrate low cytotoxicity and strong accumulation. These promising results suggest that such Fe-rGO core-shell micromotors could hold great potential for combined photothermal therapy.Publication Kinin Receptors B1 and B2 Mediate Breast Cancer Cell Migrationand Invasion by Activating the FAK-Src Axis(2024) González, Felipe; Lobos, Lorena; Riquelme, Alexander; Ibacache, Andrés; Meza, Luis; Droguett, Alexandra; Alveal, Camila; Carrillo, Bastián; Gutiérrez, Javiera; Ehrenfeld, Pamela; Cárdenas, AreliKinin receptors B1 and B2 are involved in migration and invasion in gastric, glioma, and cervical cancer cells, among others. However, the role of kinin receptors in breast cancer cells has been poorly studied. We aimed to reveal the impact of B1 and B2 receptors on migration and invasion in breast cancer cells and demonstrate their capacity to modulate in vivo tumor growth. MDA-MB-231, MCF-7, and T47D cells treated with Lys-des[Arg9]bradykinin (LDBK) or bradykinin (BK) were used to evaluate migration and invasion. Des-[Arg9]-Leu8-BK and HOE-140 were used as antagonists for the B1 and B2 receptors. MDA-MB-231 cells incubated or not with antagonists were subcutaneously inoculated in BALBc NOD/SCID mice to evaluate tumor growth. LDBK and BK treatment significantly increased migration and invasion in breast cancer cells, effects that were negated when antagonists were used. The use of antagonists in vivo inhibited tumor growth. Moreover, the migration and invasion induced by kinins in breast cancer cells were inhibited when focal adhesion kinase (FAK) and Src inhibitors were used. The novelty revealed in our work is that B1 and B2 receptors activated by LDBK and BK induce migration and invasion in breast cancer cells via a mechanism that involves the FAK-Src signaling pathway, and the antagonism of both receptors in vivo impairs breast tumor growth.Publication Lactadherin immunoblockade in small extracellular vesicles inhibits sEV-mediated increase of pro-metastatic capacities(2024) Durán, Eduardo; Del Campo, Matías; Gutiérrez, Valentina; Wichmann, Ignacio; Trigo, César; Ezquer, Marcelo; Lobos, LorenaBackground: Tumor-derived small extracellular vesicles (sEVs) can promote tumorigenic and metastatic capacities in less aggressive recipient cells mainly through the biomolecules in their cargo. However, despite recent advances, the specific molecules orchestrating these changes are not completely defined. Lactadherin is a secreted glycoprotein typically found in the milk fat globule membrane. Its overexpression has been associated with increased tumorigenesis and metastasis in breast cancer (BC) and other tumors. However, neither its presence in sEVs secreted by BC cells, nor its role in sEV-mediated intercellular communication have been described. The present study focused on the role of lactadherin-containing sEVs from metastatic MDA-MB-231 triple-negative BC (TNBC) cells (sEV-MDA231) in the promotion of pro-metastatic capacities in non-tumorigenic and non-metastatic recipient cells in vitro, as well as their pro-metastatic role in a murine model of peritoneal carcinomatosis. Results: We show that lactadherin is present in sEVs secreted by BC cells and it is higher in sEV-MDA231 compared with the other BC cell-secreted sEVs measured through ELISA. Incubation of non-metastatic recipient cells with sEV-MDA231 increases their migration and, to some extent, their tumoroid formation capacity but not their anchorage-independent growth. Remarkably, lactadherin blockade in sEV-MDA231 results in a significant decrease of those sEV-mediated changes in vitro. Similarly, intraperitoneally treatment of mice with MDA-MB-231 BC cells and sEV-MDA231 greatly increase the formation of malignant ascites and tumor micronodules, effects that were significantly inhibited when lactadherin was previously blocked in those sEV-MDA231. Conclusions: As to our knowledge, our study provides the first evidence on the role of lactadherin in metastatic BC cell-secreted sEVs as promoter of: (i) metastatic capacities in less aggressive recipient cells, and ii) the formation of malignant ascites and metastatic tumor nodules. These results increase our understanding on the role of lactadherin in sEVs as promoter of metastatic capacities which can be used as a therapeutic option for BC and other malignancies.Item Vesículas extracelulares secretadas por células 3T3-L1 diferenciadas a adipocitos expuestos a medio condicionado y esferoides de células metastásicas de cáncer de mama MDA-MB-231 promueven la migración celular y la formación de esferoides(Universidad del Desarrollo. Facultad de Medicina, 2025) Sepúlveda Guevara, Francisca Soledad; Lobos, LorenaEn la actualidad, el cáncer es un importante problema a nivel mundial, además, se ubica dentro de las principales causas de muerte en los diferentes países. El cáncer más diagnosticado entre mujeres en el mundo es el cáncer de mama, siendo la principal causa de muerte por cáncer. Esta enfermedad es compleja, ya que su progresión está influenciada por el microambiente tumoral. Entre sus componentes celulares, los adipocitos desempeñan un rol fundamental al ser el tipo celular predominante en la glándula mamaria. En el contexto tumoral, estos adipocitos son reprogramados por las células tumorales, adquiriendo un fenotipo alterado conocido como adipocitos asociados a cáncer (CAAs). Esta comunicación adipocitos-células tumorales puede ser mediada por la secreción de factores solubles y/o vesículas extracelulares (EVs), generando cambios a nivel fenotípico y funcional en ambas células lo cual favorece la progresión tumoral; sin embargo, también se pueden inducir cambios sobre otras células del microambiente. Las EVs han sido descritas como capaces de modulares funciones celulares a distancia, aunque su impacto en la progresión del cáncer de mama, particularmente de las EVs secretadas por CAAs, no ha sido completamente elucidado. En esta tesis se propuso caracterizar el efecto funcional de las EVs secretadas por adipocitos expuestos a medio condicionado de células metastásicas y esferoides de cáncer de mama (3T3L1-AD + MC + Esferoides MDA-MB-231) sobre procesos claves de la progresión del cáncer de mama: migración celular, angiogénesis y adquisición de características cancer stem cell (CSC). Para ello, se estableció un modelo in vitro basado en la diferenciación de pre-adipocitos 3T3-L1 en adipocitos y estos 3T3L1-AD + MC + Esferoides MDA-MB-231: utilizando un modelo con medio condicionado y esferoides de la línea celular MDA-MB-231. Se purificaron EVs de las diferentes poblaciones celulares (vide supra), fueron caracterizadas mediante técnicas de microscopía electrónica y análisis de tamaño y concentración. Posteriormente, estas EVs fueron utilizadas para realizar los ensayos funcionales de migración en células epiteliales humanas MCF10-A y metastásicas humanas MDA-MB-231, de angiogénesis en células humanas HUVEC y EA.hy926, de formación de esferoides en MCF10-A y MDA-MB-231 y de formación de tumores in vivo en ratones inmunosuprimidos NOD/SCID para cuantificar el número de vasos sanguíneos en las capas proliferativas. Los resultados indican que las EVs secretadas por 3T3L1-AD + MC + Esferoides MDA-MB-231 promueven la migración celular y potencian la capacidad de formación de esferoides en las líneas celulares MCF10-A y MDA-MB-231, lo que sugiere un impacto a nivel de plasticidad celular. Mientras que no se observa un efecto de las EVs de 3T3L1-AD + MC + Esferoides MDA-MB-231 sobre el proceso de formación de polígonos en ambas líneas celulares utilizadas. Si bien en el análisis de miRNAs no se observaron diferencias significativas en la carga de ciertos miRNAs seleccionados, un ensayo de secuenciación podría complementar esta información. En conjunto, estos hallazgos refuerzan la hipótesis de que los 3T3L1-AD + MC + Esferoides MDA-MB-231, a través de la secreción de EVs, contribuyen a la remodelación del microambiente tumoral, potenciando fenotipos asociados a mayor agresividad en el cáncer de mama. Si bien en esta tesis no estamos abordando mecanismos moleculares ni vías de señalización, este trabajo es generación de conocimiento, como lo fue hace años atrás la definición de Fibroblastos Asociados a Cáncer, o Macrófagos Asociados a Cáncer. Sumado a que este trabajo aborda el rol que tienen las vesículas que secretan estos adipocitos expuestos a medio condicionado y esferoides de células metastásicas de cáncer de mama MDA-MB-231 (3T3L1-AD + MC + Esferoides MDA-MB-231).