Retamal, Mauricio A.Godoy Sánchez, AlejandroOrellana Villena, Viviana Paulina2022-01-122022-01-122021http://hdl.handle.net/11447/5446Tesis presentada a la Facultad de Medicina - Universidad del Desarrollo para optar al grado académico de Doctor en Ciencias e Innovación en MedicinaEl melanoma es el cáncer de piel más agresivo, cuya tasa de incidencia se encuentra en constante aumento por sobre otros tipos de tumores sólidos. Recientemente la conexina 46 (Cx46) fue descrita en este tipo de cáncer, pero se desconoce su rol en la biología de este. En otros tipos de cáncer como son el cáncer de mama y glioblastoma la Cx46 está asociada con la metástasis y el fenotipo cancer stem cells. Por otro lado, se ha sugerido que la Cx46 actúa como un factor protector frente a la muerte celular inducida por hipoxia. Interesantemente, la hipoxia activa al factor de transcripción HIF-1α el cual está relacionado con el desarrollo de tumores de mal pronóstico. La expresión de Cx46 y HIF-1α ha sido descrita de forma independiente en melanoma, y en este sentido, nuestra investigación tiene como foco evaluar la posible interrelación entre estas dos proteínas, y su posible efecto sobre la progresión tumoral en la línea celular de melanoma SK-MEL-2. Para este estudio, se estableció un modelo celular con reducción de la expresión de Cx46, en el cual se observó un aumento en la estabilización de HIF-1α mediado por la reducción de los niveles de las proteínas PHD2 y pVHL cuyo rol es degradar a HIF-1α en normoxia. Además, se observó que la reducción de Cx46 impacta negativamente sobre las características que favorecen la progresión tumoral, tales como la proliferación, migración y crecimiento de esferas tumorales. Este comportamiento menos agresivo, se explica por el estudio de proteómica el cual demuestra que la vía de señalización RAS se encuentra disminuida, específicamente por una reducción de las proteínas RAS y NFκβ y otras vías representadas por STAT3, CSPG4 e ICAM1. Todas estas relacionadas con favorecer la sobrevida celular mediante la evasión de la apoptosis, y el aumento de la proliferación y la metástasis. Finalmente, se realizó un estudio preliminar en modelo in vivo en ratones NSG, en donde se observó que la reducción de Cx46 inhibe el crecimiento tumoral al igual que en el estudio in vitro. Y junto con esto, pudimos observar a nivel de proteína, que los tumores reducidos en Cx46 presentan la diminución de los niveles de AKT, RAS y NFκβ, confirmando los datos de proteómica. Los datos obtenidos en esta tesis nos permiten proponer un mecanismo en el cual la Cx46 actúa aumentando los niveles de RAS y proteínas rio abajo (AKT y NFκβ). Lo que aumenta las características de proliferación, migración y crecimiento de esferas tumorales, asociadas al fenotipo CSCs. Lo que orientado a la aplicación clínica o traslacional nos permite pensar que la Cx46 es un target interesante de desarrollar con el fin de disminuir la agresividad tumoral del melanoma.100 p.esCx46HIF-1αCáncerMelanomaSK-MEL-2090036SThesis